El 18 de marzo de 2025, Shohei Ohtani y los Dodgers de Los Ángeles darán inicio a la nueva temporada de la MLB en Tokio enfrentándose a los Cachorros de Chicago. Los Atléticos de Oakland abrirán sus juegos en casa en Sacramento contra los Cachorros el 31 de marzo. La temporada regular comenzará oficialmente el 27 de marzo para todos los equipos, marcando el inicio más temprano en la historia de la MLB, aparte de los partidos internacionales.
Cada equipo jugará seis partidos contra sus principales rivales interliga, en lugar de los cuatro habituales. Esto significa más encuentros entre equipos como los Yankees y Mets de Nueva York, los Dodgers y Angelinos, los Cachorros y Medias Blancas, y los Atléticos contra los Gigantes de San Francisco. El «Fin de Semana de Rivalidad» se llevará a cabo del 16 al 18 de mayo, incluyendo enfrentamientos como Pittsburgh vs. Filadelfia y Detroit vs. Toronto.
La temporada 2025 será la tercera consecutiva con un calendario balanceado, donde cada equipo disputará 13 partidos contra cada rival divisional y seis o siete contra otros clubes de la misma liga, sumando un total de 62 encuentros. Los restantes 48 juegos serán contra rivales de la liga opuesta, repitiendo las visitas de 2023.
Los Dodgers y Cachorros jugarán en el Tokyo Dome el 18 y 19 de marzo, conmemorando el 25º aniversario del primer partido de temporada regular de la MLB en Japón entre los Mets y Cachorros. Otros partidos inaugurales en Japón han incluido enfrentamientos como Yankees vs. Tampa Bay en 2004 y Seattle vs. Oakland en 2019. Los Dodgers ya abrieron la temporada 2024 contra San Diego en Seúl.
Aunque la MLB y la Asociación de Jugadores planearon juegos regulares en París para junio de 2024, el proyecto fue abandonado por falta de patrocinio. Sin embargo, se incluyen juegos internacionales en San Juan, Puerto Rico, para septiembre de 2025.
Tras jugar en el Coliseo desde 1968, los Atléticos de Oakland se trasladarán al Sutter Health Park entre 2025 y 2027, donde comenzarán la temporada con una serie de cuatro partidos en Seattle antes de enfrentar a los Cachorros en casa.
El 27 de marzo, los otros juegos programados incluyen: Cachorros vs. Arizona, Angelinos vs. Medias Blancas en Chicago, San Francisco vs. Cincinnati, Mets vs. Houston, Cleveland vs. Kansas City, Detroit vs. Dodgers en Los Ángeles, Pittsburgh vs. Miami, Milwaukee vs. Yankees en Nueva York, Minnesota vs. San Luis, Atlanta vs. San Diego, Colorado vs. Tampa Bay, Boston vs. Texas, Baltimore vs. Toronto y Filadelfia vs. Washington.
El Juego de Estrellas se celebrará en el Truist Park de Atlanta el 15 de julio, y la temporada regular concluirá el 28 de septiembre.
